Alexis Denisof wurde in Salisbury / Maryland geboren, seine Mutter (aus Philadelphia) zog ihn aber alleine in Seattle auf. Sein Vater ist der Sohn russischer Immigranten. Er besuchte ein Internat in New Hampshire, nach dem Highschool Abschluss reiste er durch ganz Europa und blieb schließlich in London. Dort besuchte er die "Academy of music and dramatic arts", wo er Musik und Schauspielerei studierte und schließlich seine Liebe zum Theater fand. Deshalb schloss er sich nach seinem Abschluss der "Royal Shakespear Company" an. Dort stand er auch öfters mal mit Anthony Steward Heaad (Giles) auf der Bühne. Er bekam seine erste nationale Rolle in einem Musikvideo von George Harrison.

Nachdem er 15 Jahre in England war und dort in zahlreichen Filmen und Serien zu sehen war, kehrte er zurück in die USA. Dort bekam er das Angebot in der Serie "Ghost Cop" mitzuspielen. Die Serie floppte zwar, aber Alexis beschloss in den Staaten zu bleiben.

1998 wurde ihm dann schließlich die Rolle des Wesley Wyndham-Pryce in "Buffy - The Vampire Slayer" angeboten. Er war ursprünglich nur für 2 Folgen voegesehen aus denen dann aber mehr wurden. Nachdem der Ersatz-Wächter aber überflüssig wurde, verließ er die Serie. Wenig später wurde er aber von Joss Whedon gefragt ob er nicht Lust hätte, bei Angel als Wesley weiter zu spielen! Dieses Angebot nahm er mit Freude an!